研究了这么多lncRNAs,有哪些临床运用方向值得探索呢?

时间:2017-08-23 14:41:38 点击: 【字体: 收藏

lncRNA(long non-coding RNA)研究就像最近的祖国大地,热浪一浪高过一浪,而却迟迟没有凉下来的迹象。但是,发现,研究lncRNA不是目的,怎么把lncRNA运用到临床上,才是研究lncRNA的最终目的。目前的现状来说,lncRNA用于临床的路还很长,但哪些路能走呢?让我们一起来看一看。

目前对于lncRNA研究最多的领域肯定是肿瘤,在多种常见的肿瘤中,发现了多种lncRNA,以多种方式影响了肿瘤的发生发展。有一些lncRNA,如H19,在脑肿瘤,肺癌胰腺癌胃癌卵巢癌,膀胱癌中都有异常表达;MATAT1,在脑肿瘤,肺癌,肝癌,胰腺癌,肾癌,结肠癌,膀胱癌,前列腺癌中都有异常表达。这些信息都非常清晰地表明,lncRNA与肿瘤的发生有着密切关系。那么,找到原因后,怎么去解决这个问题呢?

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总体来说,可以用“诊、疗”两个字来归纳:

1.“诊”

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诊断:诊察之后判断病人的病症。而诊察的对象,传统的是通过宏观外在迹象或者生化指标来判断。而现在,细胞分子层面的基因表达变化也可以作为诊断的指标。对于lncRNA来说,有其相对编码基因种类更加丰富,其表达变化与不用的肿瘤亚型都特异性相关等特点。因此,lncRNA是一个非常好的诊断biomarker。但是,就目前来说,能有潜力作为biomarker的lncRNAs还是屈指可数的:

lncRNA PCA3,在前列腺癌中特异性的表达上调,可通过尿液检测反应疾病严重程度。此外,PCAT-1, PRNCR1, PCGEM, PlncRNA1和PCAT-18也都在前列腺癌中高表达,有作为biomarker的潜力。

HOTAIR,ZFAS1,HIF1a-AS2,有作为乳腺癌biomarker的潜力。

MALAT1, UCA1, ANRIL和 NEAT1,有作为肺癌转移早期阶段预测的biomarker。

HOTAIR, CCAT1, FER1L4,有作为直肠癌biomarker的潜力。

H19, HULC, HEIH, linc00152, MVIH,有作为HCC biomarker的潜力。

UCA1, H19, HOTAIR,有作为膀胱癌biomarker的潜力。

CRNDE,在急性早有粒细胞白血病(APL)中特异性高表达,可作为不同AML亚型区分的特异指标。

LET,PVT1, PANDAR, and PTENP1有作为肾癌biomarker的潜力。

目前发现的可作为biomarker的候选虽然不多,但是还是有一些值得关注的。值得注意的是,这些lncRNA都停留在少样本研究的基础上,是否经得起真正的临床考验,还是有待观察。

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2.“疗”

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疗,治也。--《广雅·释诂》。疾病诊断出来后,关键还是进行针对性的治疗,使之恢复到健康的状态。既然有研究已经明晰了lncRNA在肿瘤中的作用机制,那么,能否针对它进行靶向治疗呢?在这个过程中,也可从两个方向入手:

(1)     直接用于治疗。针对lncRNA的表达变化与肿瘤发生,转移,stages的关系,可以有几种不同的方式干预其表达,达到治疗的目的:(i)lncRNA特异性的siRNA,反义寡核苷酸,gapmers,或者核酸酶,降低lncRNA表达;(ii)改变lncRNA编码启动子区的活性(抑制转录因子活性);(iii)破坏lncRNA与调控因子的结合关系(合成小分子,多肽等破坏lncRNA与其他分子的结合关系,影响其功能行使);(iv)通过核酸适配体破坏lncRNA的功能区域。

以上几种不同的策略都可以通过影响lncRNA的表达而对肿瘤实现治疗的目的。如,通过反义寡核苷酸系统性地敲降MALAT1可以牵制乳腺癌的发展。沉默MALAT1可以预防肺癌转移。但是,目前的这些治疗成果都是基于实验模型,真正的临床效果是否可行,还是有待进一步的研究。

(2)     间接用于治疗。针对lncRNA的表达变化与肿瘤治疗性抵抗的关系,可以通过干扰lncRNA的表达来提高治疗效果。如,敲降HOTAIR的表达可以增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。敲降TUG1可以增强肺癌的化疗敏感性。因此,干扰lncRNA的表达对于肿瘤治疗敏感性,甚至是联合治疗都是有非常大的潜力。

综上所述,lncRNA用于临床还是有很多事情可以做的。从现实来说,目前无论是对lncRNA的发现和研究,还是对用于临床的探索,还都处在萌芽阶段。但是,先下手为强,越早的考虑到这些问题,进行相关的研究,越能在lncRNA领域里取得傲人的成就。

参考文献:

Bhan, A., M. Soleimani and S. S. Mandal (2017). "Long Noncoding RNA and Cancer: A New Paradigm." Cancer Res.


转自基因芯片知识屋



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